郝富贵2024年10月13日发布:基因编辑有望治疗晚期肺癌全球首例人体临床试验证实安全性

世界卫生组织数据显示，肺癌是中国乃至全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，是名副其实的“癌症第一杀手”。2015全球因癌症导致的死亡病例约880万人，而肺癌死亡人数约169万例，中国因肺癌死亡人数约为63.1万例。其中，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC）是最主要的肺癌类型，占比逾8成。

非小细胞肺癌患者大部分预后（Prognosis）较差，即病程后续发展不佳，癌症晚期的Ⅲ期和Ⅳ期患者的五年生存率分别为13%-36%和 0%-10%，五年生存率是衡量癌症治疗效果的指标，即患者经各种综合治疗后生存五年以上的比例。

针对晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗方案之一是服用PD-1抑制药物进行免疫治疗，人体内T细胞表面有一种名为PD-1的蛋白，当PD-1蛋白与癌细胞的PD-L1相结合时，将诱导T细胞凋亡或导致免疫无能，使肿瘤细胞得以逃避机体的免疫监控和杀伤。因此，免疫治疗机制就是抑制PD-1和PD-L1的结合，增强T细胞的增殖和杀伤功能，让免疫系统继续发挥作用。部分患者使用PD-1抑制剂pembrolizumab的五年生存率可达到15.5–23%，但这类药物价格非常昂贵，患者需要长期使用。

本研究则采用与免疫治疗相同的原理，利用CRISPR技术使PD-1不能在T细胞上运作，以达到治疗效果。基因编辑技术被称作“上帝的手术刀”，已有20多年历史，而CRISPR-Cas9是一种由RNA介导的Cas9核酸酶对靶向基因进行编辑的技术，自2012年问世以来，CRISPR-Cas9经过不断的改进和优化，已成为最主流的基因编辑技术。

这项研究的通讯作者是四川大学华西医院胸部肿瘤科教授卢铀，研究团队成员还包括多名来自华西医院的研究人员和医生，以及香港中文大学医学院肿瘤学系系主任莫树锦。

研究证实脱靶频率较低

作为全球首个CRISPR–Cas9基因编辑人体临床试验，这项试验在开展之初就备受瞩目，2016年7月，团队临床试验获得华西医院伦理委员会的批准后，《自然》随即详细报道了该研究计划。如今，距离2016年10月进行首例受试者接受治疗已过去3年多，这项重大研究做了哪些工作？

2016年8月至2018年3月，共有22名晚期非小细胞肺癌患者入选试验，被试患者都曾试过多种治疗方案仍无好转。其中，5名患者的T细胞扩增不足，没有接受输回，剩下的17名患者中有5人因癌症恶化或肺部感染等原因被排除，最终有12人完成基因编辑治疗。研究严格按照临床研究方案计划，随访2年，截止时间为2020年1月31日。

研究人员先从患者身体抽取T细胞，以CRISPR技术在体外编辑T细胞中PD-1基因，再将基因编辑后的细胞进行扩增，重新注入到患者体内，让其于体内发挥作用。研究显示，被试患者的T细胞编辑所需时间中位数为25天。为了密切观察是否会出现副作用，团队循序渐进，患者分多次、剂量逐渐增大地接受T细胞输回。

接受治疗期间，入组受试者无一人出现严重或致命的不良反应，仅有淋巴细胞减少、疲劳、关节疼痛等轻度或中度的不良反应。在完成治疗后的安全性随访期间，也只有3位患者出现轻度不良反应。

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有效性仍待下一步验证

作为I期临床试验，本研究主要目的是测试基因编辑技术的安全性和可行性，且大多数病人的病情已届晚期，因此在疗效方面参考性有限。所有患者病情均未获得部分缓解（partial response），即肿瘤病灶没有显著减小。

在入组的12例受试者中，中位无进展生存时间（progression-free survival）为7.7周，这一指标反应的是患者从接受治疗开始到病情出现变化如肿瘤恶化等情况；中位生存时间（overall survival）为42.6周。截至2020年1月31日，12名被试患者中有11人死于肿瘤进展，剩下的1名患者仍在接受其他治疗。

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解药|“基因编辑”技术检测新冠病毒，获美国紧急授权[2020-05-09]

“基因编辑”工具也可用于新冠病毒检测了。5月7日，美国食品药品监督管理局（FDA）紧急授权了以CRISPR/Cas基因修饰技术为原理的新冠病毒检测试剂盒。这是美国FDA授权的首款该类型试剂盒。

该试剂盒由麻省理工学院华人科学家张锋与人合作创办的Sherlock生物科学有限公司研发。Sherlock公司于2019年3月成立于美国马萨诸塞州，目前公司已募资超过五千万美金，主要方向是将CRISPR/Cas技术运用于传染病和慢性病的诊断。公司通告称，在新冠疫情期间，将全力进行抗疫相关产品的研发。

张锋是CRISPR/Cas技术的主要发明者，其团队第一个实现利用该技术编辑哺乳动物细胞基因组。2017年，张锋曾发明出基于CRISPR/Cas13的RNA病毒检测技术，相关论文发表在《科学》杂志上，该技术后被用于拉沙热、埃博拉等RNA病毒检测。

史上第二例艾滋病人被治愈基因编辑尝试仍在路上 [2020-03-11]

继“柏林病人”之后，医学史上第二位被治愈的艾滋病患者已经产生。3月10日，《柳叶刀·艾滋病病毒》杂志刊发论文，跟进“伦敦病人”治疗进展，确认其病情改善评估不再是“长期缓解”，而是“治愈”。

今年40岁的“伦敦病人”在2003年被发现感染HIV病毒，2012年12月，他又被诊断为晚期霍奇金淋巴瘤，需要进行造血干细胞治疗。2016年，患者病情恶化，为治疗癌症，他决定接受造血干细胞移植。

干细胞捐赠者携带有两个CCR5Δ32等位基因拷贝，在接受移植后，该患者成为CCR5Δ32纯合子。2017年9月，该患者停止服用抗逆转录病毒药物，在接下来的18个月中，其血液中再未检测到HIV病毒。

解药|CRISPR基因编辑试验首例体内给药完成结果仍需等待[2020-03-05]

世界首项体内给药的CRISPR基因编辑临床试验已经实施。3月5日，由CRISPR/Cas9基因编辑技术开拓者之一的张锋参与创立的EditasMedicine公司（NASDAQ：EDIT），与艾尔建（Allergan）联合宣布，采用基因编辑技术在研疗法AGN-151587（EDIT-101）来治疗Leber先天性黑朦10（LCA10）的1/2期临床试验完成首例患者给药。

据Editas Medicine官网，Leber先天性黑朦（LCA）是一种遗传性视网膜退化疾病，由至少18个不同的基因突变引起，是儿童遗传性失明的最常见病因，会导致严重的视力丧失甚至失明。全世界每10万新生儿中有2到3个新生儿会患有该疾病。

而LCA10是先天性黑朦中最常见的形式，由CEP290基因突变引起，目前没有任何治疗方法。LCA10占全部LCA患者群体的比重约为20%到30%。

责编|王端

版面|赵今朝曾美雅

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